『macromolecular』はギリシャ語と新ラテン語の結合に由来する。ギリシャ語の'smakros'（「大きい」）と、新ラテン語/近代ラテン語の'molecularis'（ラテン語'molecula'〈『moles』の小形〉に由来する）が結合した語である。

『macromolecular』は主に19～20世紀の科学英語で形成された。接頭辞'macro-'と形容詞'molecular'が結合してできた。名詞'molecule'は17世紀にラテン語'molecula'から科学用語として入ったが、結合形は20世紀に化学・生化学で一般化した。

当初は文字どおり「大きい」＋「分子に関する」という意味だったが、時間とともにポリマー、タンパク質、核酸などの巨大分子に関する性質や構造・現象を指す専門用語として定着した。