「macromolecule」は現代英語で接頭辞macro-（ギリシャ語'makros'：大きい）と'molecule'（最終的にはラテン語'molecula'：小さな塊）を組み合わせてできた語である。

「molecule」はフランス語'molécule'を経てラテン語'molecula'（'moles'：塊の小辞形）から英語に入った。'macromolecule'は19世紀後半から20世紀にかけて科学英語で作られ、非常に大きな分子を指す語になった。

元は「large（大きい）＋small mass（小さな塊）」という要素から成る語だが、用法は発展してタンパク質や核酸などの「非常に大きな分子」を指すようになった。